Een nieuwe chip bootst de bloedvaten van individuele patiënten na. De vessel-on-a-chip maakt persoonlijke voorspellingen van beroerterisico mogelijk, in plaats van de bevolkingsbrede gemiddelden waarvan artsen nu nog gebruik maken. Het project, dat ‘Physical Twin’ heet, staat dit jaar op de shortlist van de Eureka Prizes en is een van elf onderzoeksprojecten van de universiteit die zijn genomineerd voor deze prijzen.
De Eureka Prizes zijn een van de belangrijkste erkenningen voor wetenschap en innovatie in Australië. De ontwikkeling is het werk van het team van professor Arnold Ju. Het team combineert chiptechnologie met 3D-printen en generatieve kunstmatige intelligentie (AI). Met behulp van de chip willen de onderzoekers vaststellen waarom stolsels bij sommige patiënten juist losraken en via de bloedbaan tot een beroerte leiden, terwijl bestaande risicomodellen daar geen goed antwoord op geven.
Factoren die per patiënt verschillen
Aanleiding voor het onderzoek is een klinisch probleem. Het risico op een ischemische beroerte, waarbij een blokkade de bloedtoevoer naar de hersenen afsnijdt, is in de praktijk moeilijk voorspelbaar. Zo hangt het proces waarbij een bloedstolsel loskomt en elders vastloopt, sterk af van factoren die per patiënt verschillen.
Diverse bestaande modellen zijn beschikbaar, zoals eenvoudige doorstroomkamers met een vlakke, uniforme vaatvorm, of proefdiermodellen die de menselijke stollingsprocessen niet nauwkeurig nabootsen. Deze houden volgens de onderzoekers echter onvoldoende rekening met deze individuele verschillen. Ook eerdere chiptechnologieën gebruikten vaak generieke ontwerpen in plaats van de vaatanatomie van een specifieke patiënt, of celtypen die niet bij een halsslagader passen.
Van gemiddelde risicoprofielen naar individuele beoordeling
Cardiovasculaire diagnostiek steunt van oudsher op gemiddelde risicoprofielen, die zijn afgeleid van grote patiëntenpopulaties en niet zijn toegespitst op individuele patiënten. Het team wil hierin verandering brengen. De aanpak maakt het mogelijk om de vaatstructuur en bloedstroom van een individuele patiënt na te bouwen op een chip. Hierdoor ontstaat een fysieke miniatuurreplica van het bloedvat, die zich identiek gedraagt aan het origineel. Dit biedt artsen een instrument waarmee zij risicofactoren inzichtelijk kunnen maken die bij een op gemiddelden gebaseerde benadering onopgemerkt zouden blijven.
Het team reconstrueerde de halsslagaders van zes patiënten aan de hand van klinische scans. De vaatgeometrie van patiënten is vervolgens omgezet in een microfluïdisch ontwerp en met een hoge-resolutie 3D-printtechniek gefabriceerd op glas, waardoor de bochten, vernauwingen en lokale kromming van het originele bloedvat behouden blijven. De kanalen zijn bekleed met menselijk collageen type I. Ook zijn de kanalen voorzien van een laag menselijke endotheelcellen uit de halsslagader. Deze zijn gekweekt onder stromingscondities en hebben zich zo ontwikkeld tot arterieel celweefsel dat lijkt op de binnenzijde van een echt bloedvat.
De onderzoekers ontdekten onder meer dat een pulserende bloedstroom, zoals die in het lichaam door de hartslag ontstaat, stolselvorming afremt en het loslaten van fragmenten vermindert. Dit effect is onafhankelijk van de gemiddelde stroomsterkte. Een constante stroom blijkt juist vaker tot loslating te leiden.
Von Willebrand factor
Een eiwit genaamd von Willebrand factor (VWF) speelt daarbij een cruciale rol. Dit eiwit verandert onder invloed van mechanische krachten van vorm. Onder rustige omstandigheden ligt het opgevouwen, maar bij voldoende stroomkracht ontvouwt het zich en kan het bloedplaatjes aan zich binden. Bij patiënten met een sterke, geconcentreerde bloedstroom blijkt dit ontvouwingsmechanisme de belangrijkste aanjager van stolselvorming. Middelen die dit mechanisme blokkeren, remden bij deze patiënten zowel de groei van het stolsel als het loslaten van fragmenten sterk af.
Bij patiënten met een tragere, verstoorde bloedstroom werkten dezelfde middelen juist veel minder goed om de omvang van het stolsel te beperken. De onderzoekers wijzen erop dat één stof, een antilichaam genaamd 6G1, de kans op loslaten van fragmenten in deze groep juist doet toenemen zonder dat het stolsel kleiner wordt. Een ander onderdeel van hetzelfde eiwitsysteem, de koppeling tussen VWF en een bloedplaatjesreceptor genaamd integrine αIIbβ₃, blijkt bij deze patiënten essentieel voor het mechanisch stabiel houden van het stolsel. Indien deze koppeling tijdens het onderzoek werd geblokkeerd, bleef het stolsel even groot. Wel brokkelde het veel vaker af, wat de onderzoekers omschrijven als een ‘bros stolsel’.
Vereenvoudigd model
Met behulp van een vereenvoudigd model van slechts één vaattak, met dezelfde stroomsterkte op de letselplek maar zonder de vertakking, toonden de onderzoekers aan dat deze verschillen aan de vaatvorm liggen en niet alleen aan de plaatselijke stroomsterkte. In dit vereenvoudigde model trad beduidend minder loslating van fragmenten op dan in het volledige, vertakte model. Dit laat zien dat naast stroomsterkte ook de driedimensionale vorm van het bloedvat inclusief bochten en plaatselijke werveling van de bloedstroom een rol speelt in het risico op loslating.
Het team vergeleek ook het aantal loslatingen dat op de chip is gemeten met de ernst van de beroerte die de betreffende patiënt daadwerkelijk heeft doorgemaakt. Patiënten bij wie op de chip veel fragmenten loslieten, blijken vaker een beroerte met een groter aangetast hersengebied te hebben gehad. Op basis hiervan stelt het onderzoeksteam een voorlopig model voor waarbij de patiëntspecifieke chip eerst het type bloedstroom van een patiënt classificeert. Dit inzicht kan vervolgens worden gebruikt om de juiste bloedverdunnende medicatie en bijbehorende dosering vast te stellen, of de noodzaak van een ingreep beter te bepalen voor individuele patiënten. De onderzoekers benadrukken dat dit vanwege de kleine patiëntengroep van slechts zes personen als een proof-of-concept moet worden gezien.
